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 Maladie auto-immune : la piste virale confirmée

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My Ahmed
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MessageSujet: Maladie auto-immune : la piste virale confirmée   Mer 18 Mai 2016 - 13:01

Paris, 19 décembre 2012

Maladie auto-immune : la piste virale confirmée

Pourquoi le système immunitaire peut-il se retourner contre nos propres cellules ? C'est à cette question que tente de répondre les chercheurs de l'unité mixte Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie/Association Institut de myologie « Thérapies des maladies du muscle strié », en se penchant plus particulièrement sur une maladie auto-immune, la myasthénie grave. Dans le cadre du projet FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave), financé par la Commission Européenne et coordonné par l'Inserm, Sonia Berrih-Aknin et Rozen Le Panse ont apporté la preuve du concept qu'une molécule mimant un virus peut déclencher une réponse immunitaire inappropriée dégradant les fonctions musculaires. Ces résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, accessible en ligne.
La myasthénie, une maladie auto-immune rare
La myasthénie grave est une maladie auto-immune rare (5 à 6 000 patients en France) entrainant une faiblesse musculaire et une fatigabilité excessive. Elle touche généralement d'abord les muscles du visage, puis elle peut se généraliser aux muscles des membres ou encore aux muscles respiratoires entrainant une détresse respiratoire.
Elle est due à la production d'auto-anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l'acétylcholine (RACh), un neurotransmetteur nécessaire à la transmission du signal nerveux moteur, au niveau de la jonction neuromusculaire.

Est-ce qu'une infection virale peut-être à l'origine de la myasthénie ?
La myasthénie est une maladie multifactorielle où des facteurs environnementaux semblent jouer un rôle clé dans son déclenchement. Les infections virales sont suspectées mais prouver le rôle d'un virus dans le déclenchement est difficile. En effet, le diagnostic de myasthénie est souvent fait des mois, voire des années après le réel début de la maladie quand le virus n'est plus détectable, alors qu'une signature laissée par le virus peut se voir longtemps après l'infection.

La preuve de concept de l'origine virale apportée par les chercheurs
Dans le cadre du projet européen FIGHT-MG, l'équipe de chercheurs est parvenue à décrypter le déclenchement de la maladie en utilisant une molécule mimant l'ARN double brin viral (le Poly(I:C)).
Pour cela, ils se sont penchés sur l'organe jouant un rôle central dans cette pathologie : le thymus. Cet organe, situé au niveau du thorax, sert de lieu de maturation aux lymphocytes T, acteurs centraux des réponses immunitaires et normalement éduqués pour éviter le développement d'une auto-immunité.
Ils ont ainsi mis en évidence in vitro que le Poly(I:C) était capable d'induire spécifiquement une surexpression de RACh par les cellules épithéliales thymiques, tout en activant trois protéines (le récepteur « toll-like » 3 (TLR3), la protéine kinase R (PKR) et l'interféron-beta (IFN-â)) ; cette dernière entrainant une inflammation au niveau du thymus.
En parallèle, ils ont analysé les thymus pathologiques des malades atteints de myasthénie, chez lesquels ils ont observé une surexpression de ces 3 mêmes protéines du système immunitaire, surexpression caractéristique d'une infection virale.
Enfin, les chercheurs sont parvenus également à identifier les mêmes changements moléculaires dans le thymus de souris, suite à l'injection de Poly(I:C). Après une période d'injection prolongée, ils ont aussi observé chez ces souris la prolifération de cellules B anti-RACh, la présence d'auto-anticorps bloquant les récepteurs RACh et des signes cliniques synonymes de faiblesse musculaire comme dans la myasthénie. Ces résultats originaux montrent que des molécules mimant une infection virale sont capables d'induire une myasthénie chez la souris, ce qui jusqu'à présent n'avait jamais été démontré.
L'ensemble des travaux publiés dans la revue Annals of Neurology apporte une preuve de concept qu'une infection virale pourrait entrainer une inflammation du thymus et conduire au développement d'une myasthénie auto-immune.
Les prochaines étapes de recherche consisteront à déterminer de quel virus exogène il pourrait s'agir ou s'il s'agit d'une activation anormale d'une réponse anti-virale par des molécules endogènes.

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© Inserm / R. Le Panse
L'introduction de l'ARN double brin (Poly(I:C) dans la cellule épithéliale thymique induit une surexpression de récepteurs de l'acétylcholine (RACh), via l'activation du récepteur « toll-like » 3 (TLR3) et de la protéine kinase R (PKR), ainsi que la production d'interféron-beta (IFN-β)). Ces modifications au niveau du thymus entrainent la formation de cellules B anti-RACh et la production d'auto-anticoprs circulants qui bloquent les récepteurs de l'acétylcholine, présents à la jonction neuromusculaire.
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FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave) – une collaboration européenne pour avancer à pas de géant
Le projet FIGHT-MG cherche à déterminer les facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à la survenue de la maladie et à son évolution. Le projet s'attache à identifier également les molécules immunologiques clés associées à son apparition, à étudier les mécanismes pathogènes à la jonction neuromusculaire, à établir de nouveaux tests de diagnostic, ainsi que de nouvelles thérapies (thérapies cellulaires, thérapies immunorégulatrices, immuno-absorption des auto-anticorps pathogènes et autres thérapies pharmacologiques).
« Quand on travaille sur une maladie rare, il est essentiel de travailler en réseau, afin de mutualiser nos moyens et ressources pour promouvoir les recherches fondamentales et cliniques. Il est également crucial de communiquer en permanence avec les associations de patients. C'est cette combinaison qui permet d'avancer à pas de géant vers le traitement des maladies rares » explique Sonia Berrih-Aknin. ____________________________________________________

Références :
“Implication of dsRNA signaling in the etiology of autoimmune myasthenia gravis”

Perrine Cufi1, MSc, Nadine Dragin, PhD1*, Julia Miriam Weiss, PhD1*, Pilar Martinez-Martinez, PhD2, Marc H. De Baets, MD, PhD2, Régine Roussin, MD 3, Elie Fadel, MD3, Sonia Berrih-Aknin, PhD1 and Rozen Le Panse, PhD1

1 Unité mixte de recherche - CNRS UMR7215/INSERM U974/UPMC UM76/AIM - Thérapie des maladies du muscle strié, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 105 Boulevard de l'Hôpital, 75651 PARIS Cedex 13 - France.
2 Department of Neuroscience, School of Mental Health and Neuroscience, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Maastricht University, Universiteitssingel 50, P.O. Box 616, 6200 MD Maastricht, The Netherlands.
3 Département de Chirurgie cardiaque des cardiopathies, Hôpital Marie Lannelongue, 92350 Le Plessis Robinson, France.
* These authors contributed equally to this work.

Annals of Neurology
DOI: 10.1002/ana.23791
Contacts :
Contact chercheur
Rozen Le Panse
Chargée de recherche CNRS
Unité mixte de recherche - INSERM U974/CNRS UMR7215/UPMC UM76/AIM – « Thérapie des maladies du muscle strié »
T 01 40 77 81 27
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Contacts presse
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Inserm - [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]

Contact associations de malades
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